Parkinson: all’orizzonte un nuovo potenziale bersaglio terapeutico

Le vescicole sinaptiche giocano un ruolo importantissimo nell’attività neuronale essendo responsabili del rilascio di neurotrasmettitori e del sequestro di alcuni composti, come la dopamina nel citosol. Se quest’ultima funzione è compromessa si ha una progressiva perdita cellulare e maggiore vulnerabilità agli agenti tossici dopaminergici.

É stato osservato che le mutazioni nel gene codificante per il trasportatore delle monoamine vescicolari possono il parkinsonismo infantile, mentre una loro elevata espressione è associata ad un minore rischio di sviluppare il morbo di Parkinson. Inoltre è stato riscontrato un malfunzionamento delle vescicole di dopamina nei pazienti con PD, suggerendo un coinvolgimento diretto della disfunzione del trasporto della dopamina nella malattia. Anche le mutazioni genetiche che coinvolgono altre proteine indispensabili per le attività vescicolari possono compromettere il rilascio presinaptico della dopamina e sono comunemente legate a PD. Il malfunzionamento delle vescicole, quindi, potrebbe rappresentare un pathway determinante per la degenerazione neuronale e l’identificazione di nuovi mediatori dell’attività vescicolare potrebbe fornire ulteriori informazioni sulla patogenesi di PD.

Le proteine appartenenti alla famiglia delle glicoproteine 2 delle vescicole sinaptiche (SV2) sembrano essere in grado di modulare l’attività vescicolare in diversi modi: promuovendo il traffico vescicolare e l’esocitosi, stabilizzando o sequestrando neurotrasmettitori. Nonostante sia stato scoperto il loro coinvolgimento nell’epilessia, la funzione molecolare delle proteine SV2 non è ancora chiara. SV2 di tipo C si distingue da SV2A e SV2B  per la sua più elevata espressione nei gangli e per una localizzazione preferenziale nelle cellule dopaminergiche, come è emerso da studi sui topi. Inoltre è stato recentemente dimostrato che SV2C abbia un ruolo protettivo verso PD in caso di uso di nicotina e sia in grado di predire la sensibilità dei pazienti PD all’L-DOPA.

Il lavoro di Amy R. Dunna et al. descrive il ruolo di SV2C nella neurotrasmissione dopaminergica e nel morbo di Parkinson.

Al fine di stabilire le alterazioni potenziali in SV2C legate alla perdita di cellule dopaminergiche, è stata valutata l’espressione di questa proteina in diversi modelli murini di PD. Un modello di topo privo di SV2C (SV2C-KO) è stato poi utilizzato per testare direttamente il ruolo della proteina nella funzione della dopamina nei gangli. L’analisi dell’espressione di SV2C si è inoltre estesa ai gangli basali di casi umani post-mortem con PD o altre patologie neurodegenerative.

Dal lavoro è emerso che SV2C è espressa nelle vescicole dei neuroni che producono dopamina e la delezione genica di SV2C causa un minor rilascio sinaptico di dopamina. Questa condizione determina, a sua volta, una riduzione dell’attività motoria. Uno dei maggiori risultati dello studio è stato quello di rilevare il blocco dell’espressione di SV2C in soggetti con PD.

L’espressione di SV2C è fortemente alterata anche nei tessuti cerebrali umani derivanti da pazienti PD ma non in casi di Alzheimer o altre neurodegenerazioni. Insieme questi dati definiscono SV2C come un importante mediatore dell’omeostasi dopaminergica e un fattore fondamentale per la patogenesi PD.

SV2C rappresenta dunque un mediatore della funzione neuronale della dopamina e una sua alterazione sembra essere una caratteristica patologica unica di PD.

Fonte:

Amy R. Dunna et al. Synaptic vesicle glycoprotein 2C (SV2C) modulates dopamine release and is disrupted in Parkinson disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Mar 14;114(11):E2253-E2262.